Ormai da diversi anni, in Europa così come negli Stati Uniti, è cresciuta sensibilmente l’attenzione delle autorità regolatorie del farmaco nei riguardi della popolazione pediatrica, anche sulla scorta di normative che hanno recepito esigenze specifiche emerse dai dati della letteratura scientifica e dalla evidenze della pratica clinica reale, fornendo un quadro regolatorio ispirato alla tutela della salute dei bambini e del loro diritto a terapie adatte e studiate su di loro. Terapie sviluppate attraverso studi che tengano conto delle peculiarità biologiche e biogenetiche delle prime età della vita, caratterizzate da trasformazioni fondamentali e relativamente rapide.

L’AIFA, che si è fatta promotrice in Italia di una Campagna di comunicazione e informazione "Farmaci e pediatria" sul tema dell’uso appropriato dei farmaci nei bambini e sulla necessità di implementare gli studi sulla popolazione pediatrica per i farmaci ad essa destinati, partecipa attivamente all’attività europea in questo ambito, anche all’interno dell’apposito organismo istituito presso l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), il Comitato Pediatrico (PDCO).

Sia l’EMA che la Food and Drug Administration (FDA) stanno aggiornando il quadro di riferimento alla luce dell’esperienza acquisita in questi anni. L’EMA ha prodotto e rivisto una serie di raccomandazioni disponibili sul suo portale istituzionale e la Commissione europea ha aggiornato un anno fa la Guida rilasciata nel 2008 che disciplina i piani di indagine pediatrica (PIP) istituiti dal Regolamento entrato in vigore nel 2007. A partire da quella data, le aziende farmaceutiche hanno avuto l'obbligo giuridico di sviluppare piani per valutare i farmaci nei bambini nell'ambito dello sviluppo di tutti i nuovi farmaci, salvo particolari deroghe. In alcuni casi, un obbligo analogo vale anche per i medicinali già autorizzati nell'Unione europea (UE). Il Comitato pediatrico dell'EMA esamina tutte le domande di PIP e le rinunce ed emette un parere sugli studi clinici, le forme farmaceutiche e le prove che devono essere eseguite nei bambini.

Proprio in questi giorni, negli Stati Uniti, la FDA ha elaborato un draft della Guida per l’Industria “Considerazioni farmacologiche cliniche generali per gli Studi Pediatrici su farmaci e prodotti biologici”. Lo scopo è assistere gli sponsor che presentano nuove domande di autorizzazione di farmaci e di prodotti biologici e/o richiedono integrazioni a domande per la conduzione di studi nella popolazione pediatrica. Gli studi di efficacia, sicurezza o dosaggio nei pazienti pediatrici includono la raccolta di informazioni farmacologiche cliniche, quali le informazioni che riguardano la farmacocinetica e la farmacodinamica di un prodotto, l’individuazione e la scelta del dosaggio.

Il testo è stato predisposto dal Working Group Pediatrico dell’Ufficio di Farmacologica Clinica in collaborazione con la Sotto-Commissione Pediatrica del Comitato di Coordinamento delle Politiche Mediche del Centro per la Ricerca e la Valutazione dei Farmaci dell’FDA.

La guida si concentra sulle informazioni di farmacologica clinica (esposizione, risposta, farmacocinetica e farmacodinamica) che supportano la presentazione di dati di efficacia e sicurezza e l’identificazione delle dosi appropriate nelle popolazioni pediatriche. Descrive inoltre l’uso di approcci quantitativi (farmacometrica) per migliorare la conoscenza della malattia e della risposta all’esposizione sulla base di precedenti studi clinici rilevanti in funzione della progettazione e della valutazione degli studi pediatrici futuri.

La necessità di avere maggiori informazioni sui farmaci per uso pediatrico fu affrontata per la prima volta dall’FDA con il Modernation Act del 1997, che stabiliva incentivi per la conduzione di studi pediatrici per i farmaci per i quali esisteva una esclusività o una protezione brevettuale. Successivamente, il Congresso approvò il Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) nel 2002 e il Pediatric Research Equity Act (PREA) nel 2003. Entrambi furono riconfermati nel 2007 e inseriti nel 2012 in modo permanente nel Titolo V del Safety and Innovation Act dell’FDA (FDASIA).

La guida FDA sottolinea che esistono diversi approcci riconosciuti per la formulazione di prove concrete a sostegno dell'uso sicuro ed efficace di farmaci nella popolazione pediatrica. Le evidenze – si legge –possono provenire da indagini relative a una specifica indicazione pediatrica differente da quella approvata per gli adulti; da indagini condotte nella popolazione pediatrica a supporto delle stesse indicazioni approvate per gli adulti; o da indagini condotte negli adulti integrate da ulteriori informazioni sulla popolazione pediatrica. Il primo approccio richiede in genere un programma di sviluppo pediatrico completo. Il secondo implica generalmente il ricorso a conoscenze sulla malattia e sulla risposta all’esposizione derivanti da studi condotti negli adulti e a informazioni pediatriche rilevanti per progettare e, in alcuni casi, analizzare nuovi studi pediatrici. Nel terzo l’assunto è che il corso della malattia e gli effetti del farmaco siano sufficientemente simili nelle popolazioni adulte e in quelle pediatriche da consentire l’estrapolazione dei dati di efficacia per i pazienti pediatrici. Qualora venisse assunto il terzo approccio, dovrebbe essere condotto uno studio per determinare il dosaggio per la popolazione pediatrica che fornisca un’esposizione simile a quella efficace negli adulti. Qualora ci fossero dubbi circa la possibilità che le relazioni esposizione-risposta possano essere diverse nei pazienti pediatrici, potrebbero anche essere utili studi relativi ai livelli ematici del farmaco per gli effetti farmacodinamici correlati oltre che per l’outcome clinico desiderato (dati di esposizione-risposta sia per effetti desiderati che indesiderati) per il farmaco nella popolazione pediatrica.
Per tutti e tre gli approcci – prosegue la Guida FDA – la portata degli studi di sicurezza pediatrici richiesti può prendere in considerazione l’esperienza precedente con farmaci simili nei pazienti pediatrici, la gravità degli eventi avversi negli adulti o nella popolazione pediatrica, quando queste informazioni sono disponibili, e la fattibilità di realizzazione di studi in pazienti pediatrici.

L’FDA propone quindi una serie di raccomandazioni e suggerimenti per la conduzione di questi studi. Di seguito un’ampia sintesi:

Gli studi di farmacologia clinica nella popolazione pediatrica – si legge nella Guida – dovrebbero essere condotti in pazienti sottoposti a terapia per una particolare indicazione o, in rari casi, in coloro che sono a rischio per la malattia interessata. L'identificazione delle età appropriate per lo studio e le decisioni su come stratificare i dati per età sono specifiche per farmaco e richiedono un razionale scientifico che tenga conto della biologia e della farmacologia dello sviluppo.

Il Centro per la Ricerca e la Valutazione dei Farmaci dell’FDA suddivide la popolazione pediatrica nei seguenti gruppi:

• Neonati: dalla nascita fino a un mese di età;
• Infanti: da un mese a 2 anni di vita;
• Bambini: da 2 a 12 anni;
• Adolescenti: da 12 a 16 anni.

La misura o la previsione della farmacocinetica (esposizione) e della farmacodinamica (risposta) di un farmaco o di un prodotto biologico sono essenziali per la valutazione della farmacologia clinica. È importante descrivere la relazione esposizione-risposta di un farmaco o di un prodotto biologico nella popolazione pediatrica. In alcuni casi, può anche essere richiesta la conoscenza delle differenze farmacogenetiche, che possono influenzare l’esposizione al prodotto.

Le misure di farmacogenetica, quali l’area sotto la curva e la concentrazione massima, e parametri quali la clearance, l’emivita e il volume di distribuzione, influenzano l’assorbimento, la distribuzione e l’escrezione da parte dell’organismo. I farmaci possono essere eliminati in forma invariata o, andando incontro a metabolismo (M), in uno o più metaboliti attivi e inattivi. L'insieme dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (che si può rendere con l’acronimo ADME) determina in ultima analisi l'esposizione sistemica a un farmaco e ai suoi metaboliti dopo la somministrazione. Questa esposizione, che si riflette in concentrazioni plasmatiche del medicinale, dei suoi metaboliti, o di entrambi, è generalmente correlata sia con gli effetti positivi che con gli effetti negativi. Tutti i farmaci mostrano variabilità inter e intra-individuali nei valori e nei parametri farmacocinetici. Nella popolazione pediatrica, i cambiamenti legati alla crescita e allo sviluppo nei fattori che influenzano gli ADME possono anche portare a cambiamenti nei parametri farmacocinetici (PK). La farmacocinetica è tipicamente valutata sull'intero range dell’età pediatrica.

L’FDA raccomanda agli sponsor di raccogliere e analizzare sia i dati di farmacocinetica, sia, quando possibile, quelli di farmacodinamica (PD) negli studi pediatrici per determinare come i due aspetti siano collegati (ad esempio, il rapporto PK-PD o la relazione esposizione-risposta). La farmacodinamica può comprendere l'effetto del farmaco sui biomarker o sugli endpoint clinici sia per l’efficacia che per la sicurezza. Queste misure possono consentire di comprendere meglio se le relazioni PK-PD del farmaco nei pazienti pediatrici siano simili a quelle osservate negli adulti e di individuare idonee strategie di dosaggio.

Se l'endpoint clinico non può essere misurato direttamente, perché l'effetto è ritardato o raro, allora è essenziale la selezione di un biomarker appropriato per sostituire l’endpoint di efficacia o tossicità. Spesso i biomarker vengono valutati prima in una popolazione adulta; in tal caso il supporto per l'utilizzo del biomarker in una popolazione pediatrica dipende dall’evidenza che la fisiopatologia della malattia e la risposta farmacologica in pazienti pediatrici siano sufficientemente simili a quelle degli adulti.

Le differenze genetiche che influenzano clinicamente sia l'esposizione che la risposta sono documentate in modo crescente, ma il rapporto tra i profili genomici e l'espressione genica regolata nello sviluppo non è stato ampiamente studiato nella popolazione pediatrica. Alcune delle difficoltà di ottenere specifiche informazioni farmacogenetiche nei pazienti pediatrici sono state superate. Tuttavia, se l'esposizione al farmaco in uno studio di farmacologia clinica pediatrica dipende da un biomarker farmacogenomico noto, ottenere il DNA del paziente potrebbe fornire ulteriori informazioni per l'interpretazione dei risultati di farmacocinetica e farmacodinamica.

Published on: 19 December 2014