Ispezioni di attivazione: quando è necessario attivare una nuova officina di produzione;

Ispezione di riattivazione: quando è necessario riattivare, a seguito di sospensione, un’officina di produzione o una linea/reparto produttivo;

Ispezioni di estensione: quando è necessario autorizzare un nuovo reparto produttivo, una nuova linea produttiva o una nuova forma farmaceutica oppure in caso di modifiche essenziali, rispetto all’autorizzazione già rilasciata, che richiedano necessariamente un sopralluogo;

Ispezione prodotto-specifica: quando è necessario eseguire un’ispezione relativa alla produzione di un determinato medicinale (ad esempio, a seguito di valutazione del CTD e a richieste dell’Area Autorizzazioni Medicinali); in questa tipologia di ispezioni sono incluse le ispezioni ai siti di produzione di medicinali per terapie avanzate (terapia cellullare, genica e tessutali) e siti di produzione dei radiofarmaci;

Ispezioni di follow-up: nel caso in cui sia necessario verificare che le azioni correttive messe in atto, a seguito di una precedente ispezione, siano state effettivamente e correttamente implementate;

Ispezioni periodiche: ispezioni di revisione generale con cadenza mai superiore ai 3 anni;

Ispezioni di controllo: ispezioni disposte per motivi di tutela della salute pubblica in tutti i casi in cui un evento possa comportare un rischio per il paziente. Ad esempio, rientrano in questa tipologia ispezioni a seguito di reclami, rapida allerta, sospetta contraffazione. Le ispezioni possono essere richieste anche da altri uffici AIFA o da EMA o dall’Autorità Giudiziaria;

Ispezioni congiunte con Ufficio GMP API: alcune officine possono produrre sia medicinali sia sostanze attive e pertanto, possono essere eseguite ispezioni congiunte con Ufficio GMP API al fine di verificare, durante la medesima ispezione, le due tipologie produttive.

Sul territorio italiano sono presenti 275 officine di produzione di medicinali e 153 di gas medicinali (dato aggiornato al 30/06/2018) per le quali l'AIFA provvede regolarmente con il proprio ispettorato, ogni 2-3 anni, a verificare la produzione secondo le GMP e, conseguentemente, a emettere le autorizzazioni alla produzione / importazione e/o i certificati GMP. Tale attività è tesa a garantire che sul mercato italiano ed estero (nel caso di produzione di medicinali per esportazione) siano commercializzati medicinali di elevata qualità e conformi allo standard europeo e in rispetto delle norme italiane vigenti.

L'AIFA segue anche ispezioni GMP internazionali, cioè ispezioni in officine situate al di fuori del territorio nazionale:

Ispezioni EMA: ispezioni richieste dal CHMP di EMA per verificare la conformità alle GMP di officine Paesi Terzi che producono medicinali autorizzati secondo procedura centralizzata;

Ispezioni extra-UE programmate dall’AIFA: ispezioni effettuate dall’AIFA in Paesi Terzi nel caso in cui la produzione di medicinali la cui commercializzazione avviene in territorio nazionale sia effettuata in tali Paesi e sia stata autorizzata dall’AIFA.

Ispezioni internazionali nell’ambito di collaborazione con altre organizzazioni (es: PIC/S, OMS o Autorità Regolatorie di altri Paesi) qualora vi sia un interesse diretto dell’AIFA nei siti oggetto di ispezione.

Per accertare il rispetto delle GMP, nonché delle restanti disposizioni di cui al D. Lgs. 219/06, Titolo IV, è richiesto di inviare la seguente documentazione:

- relazione tecnica aggiornata sull’Officina, ai sensi del D.M. 18/03/1996 comprensiva di:

• organigramma (figure chiave);
• planimetrie con l’indicazione del lay-out di produzione e dei flussi di personale e materiali;
• planimetrie con classificazione degli ambienti, nel caso di produzioni in aree controllate;
• elenco delle attrezzature di produzione ed apparecchiature di controllo;
• validation master plan ed elenco delle convalide;
• elenco Procedure Operative Standard;
• lista dei medicinali fabbricati nell’Officina, con l’indicazione degli estremi delle autorizzazioni, divisa in:
  • medicinali con AIC di proprietà della Società fabbricati nell’Officina;
  • medicinali con AIC fabbricati per conto terzi;
  • medicinali fabbricati per esclusiva esportazione;
  • medicinali sperimentali;
  • medicinali fabbricati su richiesta specifica del medico;
  • medicinali fabbricati per ricerca e sviluppo;
• lista dei reclami ricevuti negli ultimi due anni con schema riassuntivo delle tipologie e dell’esito;
• descrizione dei sistemi informatici con impatto GMP utilizzati in officina e relativo piano di convalida.

La precedente documentazione potrà essere presentata o in forma cartacea o su supporto informatico.

La seguente documentazione dovrà, invece, essere resa disponibile direttamente in sede di ispezione:

• concessioni, licenze, autorizzazioni, certificazioni ecc. rilasciate da altre autorità;
• lista delle materie prime farmacologicamente attive utilizzate nei prodotti fabbricati nell’officina con indicazione dei fornitori, capitolati tecnici per produzioni conto terzi;
• procedimenti di fabbricazione;
• CTD Modulo 3 per i documenti di registrazione all’immissione in commercio

Le deviazioni riscontrate durante un’ispezione GMP sono classificate in base a quanto stabilito da EMA e riportato nella Compilation of Community Procedure on Inspections and Exchange of Information.

Le deviazioni sono classificate in critiche, maggiori e altre.

Deviazione critica: è una deviazione che ha comportato, ovvero che comporta, un serio rischio di fabbricare un medicinale che sia pericoloso per i soggetti umani.

Deviazione maggiore: è una deviazione non critica:

• che ha causato o che può causare, la fabbricazione di un medicinale che non sia conforme alla relativa Autorizzazione all’Immissione in Commercio;

oppure

• che evidenzia una deviazione significativa dalle GMP;

oppure

• che evidenzia una deviazione significativa dalle condizioni di autorizzazione alla produzione/importazione;

oppure

• che evidenzia una carenza nell’applicazione di soddisfacenti procedure per il rilascio dei lotti o la loro assenza, o il mancato rispetto degli obblighi di legge da parte del direttore tecnico;

oppure

• una combinazione di diverse “altre deviazioni”, nessuna delle quali da sola possa essere considerata come una deviazione maggiore, ma che possono nel loro insieme costituire una deviazione maggiore e devono, pertanto, essere descritte e valutate come tale.

Molteplici deviazioni “maggiori” in uno specifico settore possono raggiungere globalmente il livello di deviazione “critica” e richiedere pertanto il relativo intervento.

Altre deviazioni: una deviazione è classificata altra se non può essere classificata né come critica né come maggiore, ma che evidenzia, comunque, una non corretta applicazione delle GMP.

Una deviazione può essere classificata come “altra” o perché giudicata deviazione di minore entità o perché non sono disponibili informazioni sufficienti per classificarla come maggiore o critica.

Per dare avvio all’iter istruttorio del follow-up ispettivo, al termine dell’ispezione GMP, le officine ispezionate sono invitate ad inviare all’AIFA entro 30 giorni dalla fine dell’ispezione, salvo diverse indicazioni, un piano di azioni correttive/preventive (CAPA plan) per la rimozione delle deviazioni sollevate in sede di ispezione.

La documentazione deve essere il più esaustiva possibile e deve attenersi alle seguenti istruzioni:

inviare una tabella riassuntiva contenente il testo delle deviazioni con la relativa classificazione e l’azione correttiva implementata;

per le azioni correttive che non sono state implementate entro 30 giorni, fornire opportuna giustificazione e tempistiche di attuazione compatibili con l’entità e la tipologia delle deviazioni contestate e con l’impegno necessario per rimuoverle; inviare, in ogni caso, nelle more del completamento delle azioni correttive, eventuali misure di mitigazione messe in atto;

relativamente alla documentazione da inviare a supporto del piano di azioni correttive si richiede di:

a) allegare il documento e segnalare, in maniera opportuna, la sezione sottoposta a modifica/revisione, nel caso di revisione documentale;

b) allegare le procedure, con i relativi moduli interessati (logbook, check-list, etc.) e relativa attestazione, a firma della Persona Qualificata, dell’avvenuta formazione del personale, nel caso di revisione di Procedure Operative Standard;

c) allegare il summary report, nel caso di esecuzione di qualifiche di attrezzature e/o convalide di processo, di cleaning, analitiche, informatiche, etc. Tale documento dovrà essere accompagnato da una breve relazione che riporti il razionale a fondamento dei parametri scelti per l’esecuzione della qualifica/convalida, qualora non sia espressamente indicato nel summary report;

d) allegare la documentazione attestante le condizioni prima e dopo l’intervento stesso (ad esempio fotografie/lay-out), nel caso di interventi di revamping di tipo strutturale e/o impiantistico.

La documentazione deve essere adeguata ed accurata e tale da dare evidenza delle azioni correttive adottate, al fine di ottimizzare i tempi di valutazione. La presentazione di documentazione insufficiente ed inadeguata, comportando necessarie integrazioni, aggraverebbe lo svolgimento dell’istruttoria e potrebbe generare la necessità di effettuare un ulteriore sopralluogo ispettivo.

La documentazione potrà essere inviata anche solo su supporto elettronico; eventuali anticipazioni per posta elettronica certificata saranno espressamente richieste dall'AIFA.

Per ogni modifica delle condizioni essenziali in base alle quali è stata rilasciata l'autorizzazione (MIA), il titolare dell’autorizzazione deve presentare domanda all'Ufficio GMP MED, che provvede sulla stessa entro il termine di trenta giorni, prorogabile fino a novanta giorni in casi eccezionali. Tale termine è sospeso se sono richieste ulteriori informazioni sulla modifica essenziale.

L’istanza deve essere corredata della relazione tecnica esplicativa inerente la modifica, di eventuali layout e fotografie nonché di summary report nel caso di esecuzione di convalide/qualifiche e di ogni altro documento tecnico (es. risk assessment, piani di manutenzione, addestramento del personale) che si ritiene utili ai fini di una comprensione e valutazione della modifica implementata.

 A seguito della valutazione della documentazione, l’Ufficio GMP MED può autorizzare la modifica stessa oppure richiedere un sopralluogo ispettivo teso ad accertare in situ quanto realizzato.

Tutte le informazioni riguardanti le modifiche non essenziali delle officine di produzione e importazione di medicinali e sostanze attive sono contenute nella Determina del 22 dicembre 2016.  

La Determina individua il campo di applicazione delle modifiche non essenziali e le possibili esclusioni da tale campo; inoltre distingue le procedure per la comunicazione delle modifiche non essenziali nel caso di produttori di medicinali e sostanze attive sterili e/o di origine biologica e per i produttori di sostanze attive sterili e/o non di origine biologica.

In seguito all’esecuzione dell’ispezione e alla chiusura dell’iter di follow up ispettivo, nel caso in cui l’ispezione accerti l’osservanza da parte dell’officina di produzione/importazione dei principi e delle linee guida delle GMP previsti dalla normativa comunitaria, l’AIFA rilascia un certificato di conformità alle GMP, dietro richiesta dell’officina stessa.

I certificati di conformità alle GMP vengono poi inseriti nella banca dati EudraGMDP.  La banca dati è accessibile al pubblico.

Le richieste di certificato di Prodotto farmaceutico conforme al modello raccomandato dall’Organizzazione Mondiale per la Sanità (WHO) per medicinali che non abbiano l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) in Italia o rilasciata da competente Autorità estera, e destinati esclusivamente all’esportazione, sono disciplinate dal D. Lgs. 219/2016 art. 156.

L'AIFA certifica, a richiesta del produttore, dell'esportatore o delle autorità di un Paese terzo importatore, il possesso da parte del produttore dell'autorizzazione alla produzione di medicinali.

Nel rilasciare il certificato: 

si tiene conto delle disposizioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità;

viene fornito, per i medicinali già autorizzati e destinati all'esportazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Il produttore che non sia in possesso di una AIC è tenuto a fornire, ai fini del rilascio del certificato, i motivi della mancanza di tale autorizzazione, nonché copia dell'AIC nel Paese di destinazione, o la domanda di autorizzazione presentata alle autorità di tale Paese.

Le richieste di Certificati relativi ai Prodotti Omeopatici sul mercato italiano che non abbiano l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) in Italia o rilasciata da competente Autorità estera, e destinati esclusivamente all’esportazione sono disciplinate dalla Determinazione 692 del 27/05/2015.

La suddetta determinazione esclude, pertanto, dall’ambito di applicazione i prodotti omeopatici provvisti di autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) e i prodotti omeopatici muniti di autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata da autorità estera competente per i quali trova applicazione la disciplina sancita dall’art. 156 del D. Lgs. 219/2006.

Per certificato di prodotto omeopatico (CPO) si intende la certificazione, rilasciata da parte dell’Ufficio GMP MED attestante che il prodotto omeopatico oggetto del certificato:

non è attualmente in possesso di AIC ma è presente sul mercato italiano (fino al 31/12/2019) ai sensi dell’art. 20 del D. Lgs. 219/2006 in quanto notificato al Ministero della Salute ai sensi dell’art. 7 del D. Lgs. 185/1995 e s.m.i.;

che l’officina nazionale, nella quale viene fabbricato il medicinale omeopatico, è sottoposta a controlli ispettivi periodici, ai sensi delle vigenti normative, al fine di accertare il rispetto delle GMP dei medicinali e di controllo di qualità raccomandate da Organizzazione Mondiale della Sanità e dalla Direttiva 2003/94/CE.