È un’ispezione volta alla verifica del sistema di qualità della struttura ispezionata (sede del promotore, della CRO,  Farmacia Ospedaliera, Comitato Etico, Laboratorio di analisi/strutture tecniche, centro di Fase I).

Si basa, principalmente, sulla verifica della presenza delle procedure e la conseguente attuazione di tutti i processi inerenti gli aspetti gestionali, di garanzia e controllo, relativi ai percorsi della sperimentazione clinica in generale.

Generalmente l’ispezione è di tipo studio-specifica.

In fase pre-ispettiva viene richiesto al promotore l’invio della documentazione necessaria per la preparazione dell’ispezione.

Nel corso della riunione di apertura, il lead inspector  dopo aver illustrato lo scopo dell’ispezione, descrive le procedure che verranno messe in atto per la conduzione della stessa e fornisce, se richiesto, chiarimenti sulla normativa italiana ed europea che regolano il settore.

L’ispezione viene condotta mediante una verifica della documentazione necessaria a dimostrare l’affidabilità dei dati raccolti e la tutela dei pazienti coinvolti.

Nello specifico vengono verificati:

• i consensi informati
• i documenti presenti nell’archivio dello sperimentatore secondo quanto è previsto dal capitolo 8 della GCP-ICH
• i dati originali clinici, strumentali e di laboratorio previsti, dal protocollo clinico (conformità al protocollo clinico approvato)
• la tutela dei diritti del paziente
• le segnalazioni di sicurezza (SUSAR e SAE) e la loro notifica in accordo al protocollo clinico e alle norme in vigore
• la corretta registrazione nella cartella clinica e nelle CRF (Case Report Form)
• la validazione degli strumenti utilizzati per la registrazione dei dati, comprensivi di quelli utilizzati per l’arruolamento dei pazienti  in modo tale che assicurino l’origine e la tracciabilità del dato registrato
• le condizioni e le procedure relative alla conservazione dei documenti della sperimentazione clinica (conformità al Capo IV del dlgs 200/2007)

Per quanto riguarda il farmaco sperimentale, sono verificati:

• confezionamento
• spedizione e condizioni di trasporto
• conservazione presso la farmacia del sito sperimentale
• consegna allo sperimentatore
• conservazione presso il sito sperimentale
• contabilità generale
• somministrazione ai pazienti
• restituzione da parte dei pazienti
• distruzione e/o riconsegna al Promotore della sperimentazione

Viene eseguita anche una visita ai locali utilizzati per le sperimentazioni.

L’ispezione si conclude con un colloquio finale con gli ispezionati (sperimentatori,  rappresentanti del promotore dello studio clinico, farmacisti, componenti del Comitato etico, ecc.). Nel colloquio finale vengono descritte le deviazioni alla GCP e le non ottemperanze alle norme in vigore.

Nella maggior parte dei casi l’ispezione al Centro sperimentale viene eseguita contestualmente  all’ispezione presso il Comitato etico locale competente ed alla Farmacia ospedaliera della struttura sanitaria interessata.

Alcune volte sono ispezionati anche il laboratorio della struttura sanitaria o altri reparti tecnici (ad es. radiologia, medicina nucleare, ecc).

L’ispezione al CE può presentare due diverse tipologie procedurali, finalizzate a scopi differenti:

1. Ispezione “studio specifica”:  finalizzata alla verifica della documentazione relativa allo studio clinico eseguito presso la struttura sanitaria afferente al CE.

Gli Ispettori verificheranno:

• Pareri espressi sul protocollo clinico e sugli eventuali emendamenti, compresi quelli relativi ad eventuali modifiche al Consenso informato (se si tratta di centro satellite, sarà verificata anche la sequenza temporale rispetto ai pareri espressi dal CE coordinatore, copia dei quali dovrà essere presente)
• Presenza di tutte le versioni adottate del protocollo clinico
• Presenza delle versioni aggiornate dell’Investigator’s Brochure del/i medicinale/i sperimentale/i
• Presenza di tutte le versioni autorizzate del consenso informato (CI) e del foglio informativo per il paziente
• Notifica delle SUSAR (al CE coordinatore andranno inviate tutte le SUSAR verificatesi sul territorio nazionale, al CE satellite quelle di competenza del centro sperimentale a cui fa capo)
• Invio dei rapporti annuali di sicurezza (DSUR)
• Informazioni sul pagamento e indennizzo per i soggetti (se applicabile)
• Curriculum vitae aggiornato dello sperimentatore e del/i co-sperimentatore/i
• Autorizzazione da parte della Commissione ad hoc presso l’ISS per gli studi di fase I (se applicabile)
• Assicurazione dello studio
• Documentazione relativa agli accordi economici tra la struttura e il promotore
• Rapporti intermedi o annuali sullo studio da parte dello sperimentatore

• Procedure e modalità di archiviazione (luogo di archiviazione e tempi di archiviazione)

1. Ispezione “di sistema”: atta ad acquisire informazioni in generale relative alla conformità dell’attività del Comitato etico stesso ai requisiti stabiliti dalle Norme di Buona Pratica Clinica, dal DM 12 maggio 2006 e dal DM 8 febbraio 2013  relative al  funzionamento, al regolamento e alle procedure operative.

Gli ispettori verificheranno:

• Composizione del C.E. e relativa conformità ai requisiti normativi vigenti.
• Regolamento del C.E.
• Presenza di una segreteria tecnico-scientifica e del relativo responsabile
• Frequenza delle riunioni
• Coinvolgimento di esperti esterni su tematiche specifiche
• Procedure riguardo l’attività istruttoria sulle sperimentazioni ed in particolare sul rilascio del parere unico in conformità a quanto stabilito dal DLgs 211/03
• Dichiarazione annuale per il conflitto d’interesse
• Altre tematiche sulle quali si esprime il C.E.
• Controllo periodico delle sperimentazioni (rapporti sullo stato di avanzamento e rapporto finale)
• Rapporti con gli sperimentatori
• Rapporti con altri centri coinvolti nella stessa sperimentazione e con il centro coordinatore
• Valutazione delle reazioni avverse serie ed inattese
• Valutazione degli studi condotti da promotori no-profit ed eventuali problemi al riguardo (valutazione della conformità al DM 17/12/2004)
• Valutazione di studi osservazionali
• Valutazione dell’uso compassionevole (anche relativa agli studi expanded access) e verifica della presenza di procedure ad hoc
• Modalità di sensibilizzazione degli sperimentatori per ottenere un consenso informato sostanziale e non formale
• Assicurazione dei membri del C.E.
• Gettone di presenza per i membri del C.E.
• Introiti finanziari del C.E.
• Compensi agli sperimentatori
• Verifica che nessun costo aggiuntivo per la conduzione e la gestione delle sperimentazioni cliniche gravi sulla finanza pubblica
• Se il CE afferisce ad una ASL, sarà necessario verificare se ha espresso/esprime pareri anche per case di cura private presenti nel territorio di competenza
• Collegamento con l’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica (OsSC) dell’AIFA (eventuali problemi)
• Registro delle Sperimentazioni Cliniche (pareri espressi)
• Valutazione dei compensi ai volontari per gli studi di bioequivalenza e di fase I
• Procedure e modalità di archiviazione (luogo di archiviazione e tempi di archiviazione)

Come è stato specificato nei principi generali verranno sempre eseguite le riunioni “di apertura” e “di chiusura”, alle quali dovrà partecipare il Presidente del CE, o, in sua assenza, almeno un componente del CE e/o della segreteria scientifica.

L’ispezione presso la Farmacia ospedaliera è eseguita normalmente durante l’ispezione presso il Centro sperimentale anche se, per giustificati motivi legati alle esigenze dell’ispezione, tale visita può anche non essere effettuata.

All’ispezione deve essere presente almeno un farmacista, in servizio presso la farmacia ospedaliera, a conoscenza delle modalità di gestione del farmaco sperimentale.

L’ispezione si compone di quattro parti:

1. riunione introduttiva ed acquisizione di informazioni generali
2. esame della documentazione relativa alla sperimentazione oggetto di ispezione
3. visita della farmacia
4. riunione conclusiva con illustrazione generale delle deviazioni

L’ispezione alla farmacia ha principalmente lo scopo di:

• Verificare che i locali, le attrezzature ed il personale siano adeguati per la gestione del farmaco sperimentale
• Verificare che le modalità di gestione dei farmaci sperimentali siano condotte in accordo alle GCP, esaminando le relative registrazioni cartacee e/o elettroniche
• Verificare che, per tale registrazione, siano presenti procedure operative standard e/o documenti operativi

Le ispezioni GCP sono effettuate presso i Laboratori/strutture tecniche coinvolti negli studi clinici; in particolare ci si riferisce ai laboratori di chimica analitica, biochimica clinica, ematologia, microbiologia, istopatologia, citologia, genetica ed ai reparti di radiologia, medicina nucleare, altri reparti di diagnostica, etc.

Sono esclusi, da questa  tipologia di ispezione, i laboratori di PK e PD (coinvolti negli studi di bioequivalenza).

L’ispezione presso il laboratorio di analisi/strutture tecniche è generalmente effettuata nel corso dell’ispezione presso il Centro sperimentale, anche se per giustificati motivi legati alle esigenze dell’ispezione, tale visita può non essere effettuata.

All’ispezione deve essere presente il responsabile del laboratorio/struttura tecnica o persona delegata.

L’ispezione si svolge in tre fasi:

1. Acquisizione di informazioni generali ed esame delle procedure operative standard collegate alle diverse attività di laboratorio/struttura tecnica
2. Esame della documentazione relativa alla sperimentazione oggetto di ispezione (particolare attenzione viene dedicata alla tracciabilità delle analisi/esami relativi ad uno o più pazienti partecipanti allo studio clinico oggetto di ispezione)
3. Visita dei locali e delle attrezzature del laboratorio/struttura tecnica (particolare attenzione verrà posta al percorso del campione prelevato al paziente dal momento del ricevimento in laboratorio, alla conservazione, all’analisi, alla validazione e comunicazione dei risultati, con particolare attenzione ai risultati con valori di allerta; per la diagnostica per immagini particolare attenzione viene posta al procedimento di valutazione delle patologie).

Gli ispettori devono verificare i seguenti elementi, con particolare attenzione alla verifica della presenza di specifiche procedure ed alla loro applicazione:

• Accreditamento e/o autorizzazioni rilasciate al Laboratorio/struttura tecnica (ad esempio GLP, GMP, ISO)
• Organizzazione e personale (responsabilità, funzioni, reperibilità, formazione)
• Contratti
• Strutture e locali
• Strumenti/apparecchiature (qualifica, calibrazione, manutenzione ordinaria e straordinaria)
• Materiali e reagenti
• Gestione dei campioni analitici (tracciabilità, ecc.)
• Materiali e metodi
• Certificati analitici/reporting (particolare attenzione alle procedure di trasmissione e/o trascrizione dei dati)
• Procedure di emergenza (malfunzionamento delle apparecchiature, ecc.)
• Sistemi di assicurazione della qualità
• Sistemi di controllo di qualità (presenza di procedure operative standard)

L’ispezione ha lo scopo di valutare il sistema di qualità stabilito dal promotore/CRO per assicurare che gli studi clinici siano condotti e i dati siano prodotti, registrati e riportati in compliance con il protocollo, la GCP e la normativa vigente in materia.
Durante l’ispezione devono essere presenti i rappresentanti dell’azienda ed, in particolare, il Direttore Medico, il Responsabile Assicurazione Qualità, il Responsabile della Farmacovigilanza, il/i monitor e il/i responsabile degli studi clinici.

Durante l’ispezione saranno richieste informazioni sulle seguenti tematiche:

• Organizzazione generale del dipartimento di ricerca clinica
• Gestione delle Procedure Operative Standard
• Formazione del personale
• Gestione degli studi clinici
• Gestione dei contratti/accordi
• Monitoraggio
• Sistemi informatici
• Data management
• Medical writing
• Analisi statistica
• Farmacovigilanza
• Gestione del farmaco sperimentale
• Assicurazione di Qualità
• Archiviazione

Saranno tenuti colloqui con il personale coinvolto nelle suddette tematiche e saranno valutati i relativi documenti.

Saranno, inoltre, visitati i locali dell’archivio, i locali in cui vengono conservati i farmaci sperimentali (se gestiti direttamente dal promotore/CRO) e verranno verificati i database utilizzati per la gestione degli studi clinici.

Durante l’ispezione viene verificato uno o più Trial Master File.

Con la Determinazione AIFA 890/2015 sono stati stabiliti i requisiti che devono possedere i centri clinici e il laboratori, sia pubblici che privati, che eseguono sperimentazioni di fase I di cui all’articolo 11 del decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439.

Le sperimentazioni di Fase I eseguite all’estero i cui risultati vengono presentati all’AIFA quali parte di un dossier per l’AIC, devono essere condotte in strutture, inclusi i laboratori, con requisiti almeno equivalenti a quelli della determina.

Con la successiva Determina AIFA 451/2016 sono state stabilite le modalità che devono seguire le strutture di Fase I per notificare all’AIFA il possesso dei suddetti requisiti.

L’autocertificazione deve essere trasmessa almeno 90 giorni prima dell’inizio dell’attività del centro/unità/laboratorio di Fase I, tramite posta certificata, agli indirizzi: ispettorato-gcp@pec.aifa.gov.it; apa@pec.aifa.gov.it.

Le ispezioni ai centri che effettuano studi di Fase I hanno lo scopo di garantire che le Unità che si sono autocertificate siano conformi ai requisiti auto dichiarati ai sensi della Determinazione AIFA N.809/2015 del 19 giugno 2015 . Nel caso in cui al momento dell’ispezione non siano attivi studi di Fase I l’ispezione sarà impostata come un’ispezione di sistema.

Il processo ispettivo prevede generalmente:

• Riunione di apertura
• Intervista al personale dell’Unità
• Visita della struttura
  • Reparto/i clinico/i
  • Carrello di emergenza e procedure  di emergenza
  • Aree ricreative (se applicabile)
  • Cucina (se applicabile)
  • Farmacia
  • Laboratorio per il trattamento e la conservazione dei campioni biologici
  • Archivi
• Revisione della documentazione:
  • Procedure Operative Standard
  • Fascicoli del personale
  • Piani di formazione
  • Contratti e accordi
  • Documenti di calibrazione e manutenzione delle apparecchiature
  • Altro
• Verifica dei sistemi informatici utilizzati
• Revisione della documentazione relativa a studi clinici di fase 1 nel caso in cui questi siano attivi al momento dell’ispezione
• Riunione di chiusura