Gli studi clinici adattivi progettati per valutare trattamenti multipli e combinazioni di trattamenti in popolazioni di pazienti eterogenee, con la possibilità di intervenire nel corso della sperimentazione per eliminarne o aggiungerne di nuovi, (i cosiddetti “platform trial”, definiti anche “basket, bucket, umbrella o standing trial) potrebbero fornire risposte migliori per alcune patologie complesse rispetto agli studi tradizionali basati sulla strategia "una popolazione, un farmaco, una patologia", in cui si testa un singolo trattamento su una popolazione omogenea.

Un interesse crescente per questa tipologia di studi, che attualmente stanno arruolando pazienti o sono in fase di sviluppo in oncologia, malattie infettive, neurologia e terapia intensiva, si è manifestato con riferimento all’infezione da virus Ebola, sia per la necessità di valutare rapidamente molteplici potenziali trattamenti sia per l’imperativo etico di ottenere i migliori risultati possibili nei partecipanti allo studio.

Questo approccio sarebbe inoltre promettente in quegli ambiti in cui gli studi tradizionali non hanno ottenuto risultati soddisfacenti, ad esempio per patologie quali sepsi, demenza e ictus. Nonostante le promesse degli studi pre-clinici e clinici di fase iniziale, sono stati numerosi i trial di fase 3 negativi sui trattamenti per l’Alzheimer e più di 40 i trial di fase 3 negativi sui neuroprotettori per l’ictus. Tali patologie richiederanno probabilmente trattamenti combinati per colpire target multipli in percorsi cellulari complessi e, forse, trattamenti su misura per sottogruppi definiti in base a fattori genetici, proteomici, metabolomici, o ad altri marcatori.

Un’analisi delle prospettive legate a questa tipologia di studio, anche in confronto con l’approccio tradizionale, è stata condotta da tre ricercatori americani, Scott M. Berry, Jason T. Connor, Roger J. Lewis, in un editoriale pubblicato su JAMA. “I platform trial – scrivono gli Autori – hanno il potenziale di accelerare gli sforzi per identificare i trattamenti efficaci, specialmente quelli in combinazione e su misura per particolari sottogruppi di pazienti, per malattie particolarmente impegnative. Realizzare il potenziale di questo approccio richiede un lavoro di squadra continuo, innovazione nelle metodologie statistiche, nella logistica e nel coordinamento degli studi clinici, e la volontà di dare priorità all’individuazione del trattamento efficace al di là della valutazione di ogni singola terapia individuale”.

Gli Autori definiscono i “platform trial” come un'estensione dello studio adattivo: lo studio adattivo permette cambiamenti pre-specificati nelle caratteristiche fondamentali del trial durante lo svolgimento dello stesso, in risposta alle informazioni che via via si acquisiscono; tuttavia, la maggior parte degli studi adattivi si concentra sulla valutazione di un singolo trattamento in un’unica popolazione. Esempi di trial adattivi sono gli studi gruppo-sequenziali, gli studi che incorporano nuove stime della dimensione del campione o che utilizzano percentuali variabili di randomizzazione (randomizzazione adattiva alla risposta). Un platform trial è un tipo di studio adattivo disegnato per valutare efficacemente i trattamenti multipli.

“Sebbene gli studi clinici convenzionali a 2 gruppi siano semplici, utilizzare tali studi – scrivono gli Autori – non è efficiente nel valutare una serie di terapie in modo sequenziale, sia perché è necessaria una popolazione di controllo separata per ciascun confronto, sia perché i dati sui diversi trattamenti possono non essere veramente comparabili. Questi studi possono anche non riuscire a rilevare i benefici reali al momento di valutare i trattamenti in combinazione potenzialmente sinergici. Un “platform trial” – viceversa – è definito dall’obiettivo di trovare il miglior trattamento per una malattia indagando simultaneamente trattamenti multipli, attraverso specifici strumenti statistici per l’assegnazione dei pazienti e l’analisi dei risultati. L'attenzione si concentra sulla malattia piuttosto che su una particolare terapia in sperimentazione. Uno studio di questo tipo è spesso destinato a proseguire anche oltre la valutazione dei trattamenti iniziali, indagando le combinazioni di trattamento, quantificando le differenze negli effetti di trattamento nei sottogruppi, e garantendo così ai pazienti in studio i trattamenti più efficaci”.

Durante un “platform trial”, i dati di outcome raccolti possono essere impiegati per aggiustare le probabilità di randomizzazione in modo da assegnare preferenzialmente ai futuri pazienti i regimi di trattamento migliori. Questo approccio di randomizzazione adattiva alla risposta migliora i risultati dei partecipanti allo studio trattati nel trial, aumenta le informazioni disponibili sugli effetti del trattamento e sugli effetti avversi per i trattamenti più efficaci, e riduce il tempo di valutazione per le terapie migliori.

L'eterogeneità della popolazione di pazienti (ad esempio, per biomarcatori, genetica del tumore, gravità della malattia, fattori di rischio, o età) è considerata esplicitamente in molti “platform trial”, con l'obiettivo di individuare il miglior trattamento per sottogruppi di pazienti definiti da queste caratteristiche. Questi fattori confondenti hanno spesso notevoli effetti sui risultati, effetti che possono essere maggiori del probabile beneficio dei trattamenti oggetto di indagine. In un tale studio, tutti i pazienti, anche quelli assegnati ai trattamenti ma non più sotto indagine, contribuiscono alla comprensione e all’aggiustamento per gli effetti confondenti e dei trend secolari.

Tali studi – scrivono gli Autori – utilizzano regole decisionali (ad esempio, in base alla probabilità di un beneficio del trattamento o di successo in un futuro trial di conferma) per determinare quando un regime di trattamento ha dimostrato efficacia sufficiente per "essere promosso" alla fase successiva di sviluppo o all’uso nella pratica clinica. Le probabilità bayesiana possono essere utilizzate per determinare quando un trattamento deve essere eliminato dallo studio, o da sottogruppi di pazienti, in quanto non è più sufficientemente promettente. Una volta interrotto, può essere sostituito da un nuovo trattamento.

Costituendo una risorsa a lungo termine per la valutazione di più trattamenti – affermano gli Autori dell’editoriale – un “platform trial” potrebbe attrarre più finanziatori pubblici e privati. L'uso della stessa infrastruttura consentirebbe inoltre sostanziali risparmi di risorse. Questo approccio consente inoltre ai partecipanti di accedere ai trattamenti di diverse aziende, e l'assegnazione al trattamento è guidata dall'esperienza acquisita nel trial, e non limitata alle opzioni legate alla scelta dello studio.

Tra gli esempi di “platform trial”, gli Autori citano il trial clinico I-SPY 2, uno studio di fase 2 sulla terapia neoadiuvante nelle donne con cancro al seno, e un progetto di studio annunciato alla fine del 2013 dall’Innovative Medicines Initiative of the European Union per la prevenzione della malattia di Alzheimer. Il trial a lungo termine valuterà trattamenti multipli per soggetti ad alto rischio di malattia di Alzheimer. Studi di questo tipo sono inoltre in fase di sviluppo da parte del network PREPARARE (Piattaforma per la preparazione europea contro le epidemie ri-emergenti), una rete finanziata dalla Commissione Europea. Tra questi, uno studio randomizzato, adattivo alla risposta, che valuta più trattamenti nei pazienti ospedalizzati con infezione acuta grave del tratto respiratorio che richiede cure intensive. Gli interventi saranno confrontati con la terapia standard con un approccio bayesiano, e lo studio è destinato ad arruolare da 2000 a 4000 pazienti provenienti da più di 100 unità di terapia intensiva in tutta Europa. Inoltre, come detto, vi è un crescente interesse per l'attuazione di un platform trial per il trattamento dell'infezione da virus Ebola.

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