Si richiama l’attenzione dei titolari di AIC/Applicants di medicinali per uso umano sull’aggiornamento delle "Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products - EMA/409815/2020 Rev.16", disponibili sul sito del CMDh.

In particolare, è stato aggiornato il quesito n. 10 relativo al limite da applicare alle impurezze nitrosamminiche identificate nei medicinali. E’ stato introdotto un nuovo approccio per definire l’acceptable intake (AI) delle singole nitrosammine, da utilizzare ove non siano disponibili dati specifici sufficienti per stabilire un limite in accordo alla linea guida ICH M7(R1). Sulla base del nuovo approccio le nitrosammine possono essere classificate in 5 categorie di predicted potency e a ciascuna categoria è associato un limite definito.

I limiti definiti dal Non-Clinical Working Party (NcWP) per tutte le impurezze nitrosamminiche finora identificate nei medicinali per uso umano sono elencati nel documento appendix 1 alla Q&A 10.

Sono stati inoltre aggiunti alla Q&A l’allegato 2, per fornire chiarimenti su come assegnare alle nuove nitrosammine la categoria di potenza carcinogenica prevista, e l’allegato 3, per illustrare il test di Ames potenziato (enhanced Ames test conditions) da utilizzare per le nitrosammine.

Si coglie altresì l’occasione per raccomandare ai titolari/Applicants di verificare regolarmente quanto riportato nel documento di Q&A, che viene costantemente aggiornato man mano che nuove evidenze si rendono disponibili. Si fa riferimento, in particolare, alla domanda n. 4 nella quale vengono descritti, e costantemente aggiornati, i fattori di rischio che contribuiscono alla formazione di nitrosammine. Particolare attenzione deve essere posta al rischio correlato alla presenza di sostanze attive (e impurezze correlate) che contengono ammine vulnerabili che, durante la produzione e la conservazione del prodotto finito, possono interagire, a determinate condizioni, con agenti nitrosanti presenti negli eccipienti (nitriti) per formare le impurezze correlate alla sostanza attiva (nitrosamine drug substance-related impurities -NDSRIs). La valutazione del rischio di formazione di nitrosammine nei medicinali deve essere considerato un processo continuo.

Pertanto, i titolari che non hanno considerato tale fattore di rischio durante la conduzione della Risk Evaluation (step 1 della call for review) e che hanno notificato un esito negativo, sono invitati a verificare la valutazione effettuata e a fornire tempestivamente gli esiti dei test analitici per confermare la presenza o l’assenza delle potenziali impurezze identificate (step 2 della call for review), senza dover ripresentare alcuna rettifica dell’esito già comunicato per lo step 1.