Il tema dei biosimilari rimane il più controverso in ambito biofarmaceutico. Occorrono in media 7-8 anni perché un biosimilare approdi sul mercato, per un costo che va da 100 a 250 milioni di dollari, probabilmente di più nel caso degli anticorpi. L’analisi è di Gary Walsh (Dipartimento di Scienze Chimiche e Ambientali dell’Università di Limerick, Irlanda), autore dello studio sul mercato biofarmaceutico europeo e statunitense pubblicato su Nature Biotechnology (già parzialmente analizzato in un nostro precedente primo piano).

In Europa – scrive Walsh – sono stati approvati finora 11 diversi principi attivi biosimilari: due somatropine (ormoni della crescita umana, hGH), due eritropoietine (EPO), quattro filgrastim (G-CSF), due follitropine alfa (ormoni follicolo-stimolanti, FSHs) e, più di recente, un anticorpo. Previo accordo commerciale, molti di questi farmaci sono stati registrati con due o più nomi commerciali, ottenendo un totale di 19 prodotti, ciascuno con una propria autorizzazione.

A luglio 2014, l’Agenzia Europea dei Medicinali aveva approvato cinque domande di autorizzazione di biosimilari relativi a quattro diversi principi attivi. Di rilievo le approvazioni del primo biosimilare a base di FSH e dei primi anticorpi monoclonali biosimilari di Remicade (Infliximab), Inflectra e Remsima (anti-TNF-α), rispettivamente di Hospira e Celltrion.

L'esperienza europea – scrive l’Autore – dovrebbe mitigare le aspettative commerciali in mercati come quelli degli Stati Uniti e del Giappone. Dopo una raffica iniziale, dal 2006 al 2008, il tasso di approvazione UE ha subito infatti un evidente rallentamento. Da gennaio 2010 a luglio 2014 l’EMA ne ha approvato uno nel 2010, due nel 2013 e uno nel 2014. La penetrazione iniziale è stata lenta e le vendite totali modeste, anche se i dati recenti suggeriscono che nel 2013 il totale delle vendite sui principali mercati UE si è attestato intorno a 360 milioni di dollari, con vendite globali superiori ai 676 milioni di dollari, lo 0,4% del mercato biologico complessivo.   

Il periodo di indagine ha anche assistito a due ritiri di biosimilari, Filgrastim ratiopharm e Valtropin, entrambi per motivi commerciali, anche se nessuno era stato attivamente commercializzato nell'UE dopo l’iniziale approvazione. Un dato positivo è che la penetrazione nel mercato europeo sembra finalmente aver preso piede. Alla fine del 2012, le versioni biosimilari avevano guadagnato in UE quasi il 41% del mercato del filgrastim e il 19% del mercato dell’EPO a breve durata d'azione, partendo, all'inizio dell'anno, da percentuali rispettivamente del 30% e del 15%. Inoltre, tutti i biosimilari sono penetrati con uno sconto medio del 30% rispetto ai prodotti di riferimento e nessuno ha presentato problemi di sicurezza imprevisti.

Forte della sua esperienza, tra cui gli insegnamenti tratti dalla prima ondata di approvazioni, l’EMA ha elaborato e aggiorna costantemente una serie di linee guida scientifiche, generali e per specifico prodotto, sui biosimilari.    

Anche l’AIFA sta fornendo un contributo alla conoscenza e allo sviluppo di questi farmaci: la posizione dell’Agenzia è stata espressa, dopo una consultazione pubblica, in un Position Paper, e successivamente il testo è stato sottoposto a una ulteriore consultazione pubblica a seguito delle richieste di chiarimenti pervenute successivamente all’adozione.

Anche l’FDA, ha reso disponibile da poco una guida ai farmaci biologici ("Purple Book”), che include i biosimilari e i prodotti biologici intercambiabili. La legislazione statunitense ha introdotto la definizione di intercambiabilità con l’originatore, già al momento dell’autorizzazione, a differenza di quanto avviene in Europa, dove tali decisioni sono di competenza dei singoli Stati Membri. Va tuttavia segnalato che, ad oggi, l’FDA non ha ancora assegnato ad alcun biologico la qualifica di biosimilare o intercambiabile, anche se tra luglio e agosto di quest'anno sono state presentate le due prime domande di autorizzazione, una delle quali riguarda un anticorpo monoclonale. Al Centro per la Valutazione e la Ricerca sui Farmaci dell’FDA sono state presentate almeno 17 nuove domande di sperimentazione per  programmi di sviluppo di biosimilari, di cui ben 10 nel 2013.

Il 2012, in Europa, è stato invece l’anno dell’approvazione della prima terapia genica. I dati forniti da The Journal of Gene Medicine – scrive Walsh – indicano che dal 1989 in tutto il mondo sono stati approvati 1992 studi clinici di terapia genica, quasi due terzi (63,9%) negli Stati Uniti e un quarto (25,8%) in Europa. L’approvazione del primo prodotto nel mondo occidentale- Glybera (alipogene tiparvovec) - rappresenta un punto di riferimento storico per i farmaci a base genetica. Il percorso di approvazione è stato tutt'altro che semplice. La domanda iniziale di commercializzazione fu presentata a dicembre 2009, e il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’EMA a giugno 2011 espresse parere negativo, per la mancanza di dati sufficientemente convincenti sull’efficacia a lungo termine. L’azienda presentò ricorso, ma il CHMP confermò in un primo momento la raccomandazione negativa all’approvazione. A seguito di una richiesta della Commissione europea del gennaio 2012, il CHMP ha poi riesaminato il parere, in particolare per il caso di una sottocoorte di pazienti con attacchi di pancreatite gravi o multipli, nonostante le restrizioni dei grassi alimentari, e ha infine raccomandato la concessione di un'autorizzazione all'immissione in commercio in circostanze eccezionali per tale coorte, con il contributo fondamentale della rappresentanza Italiana.

Il periodo d’indagine (gennaio 2010/luglio 2014) ha inoltre registrato l’approvazione di Kynamro (sodio mipomersen), un “oligonucleotide antisenso” (un frammento molto corto di DNA destinato a bloccare la produzione di una proteina chiamata apolipoproteina B, attaccandosi al materiale genetico delle cellule responsabili della sua produzione) per l'uso nell’ipercolesterolemia familiare omozigote. Anche se sintetizzati chimicamente (non mediante tecnologia del DNA ricombinante), i prodotti antisenso sono stati inclusi storicamente nell’alveo della biofarmaceutica. Allo stato attuale, più di una dozzina di tali prodotti ha raggiunto uno stadio avanzato di studi clinici, anche se si è ancora in attesa di una molecola blockbuster.

Undici dei 17 anticorpi monoclonali approvati nel periodo di rilevazione contengono un principio attivo nuovo. Di questi, tre sono di particolare rilievo in termini di innovazione tecnologica. Kadcyla (trastuzumab emtansine), approvato per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, e Adcetris (brentuximab vedotin), indicato per il linfoma di Hodgkin, sono stati recentemente approvati come anticorpi monoclonali coniugati; Gazyva (US) / Gazyvaro (EU) (obinutuzumab) è il primo anticorpo glicoingegnerizzato.

I coniugati anticorpo-farmaco (ADC) non sono di per sé nuovi. Mylotarg (gemtuzumab zogamicin) è stato un prototipo ADC, approvato nel 2000 (anche se ritirato dal mercato un decennio più tardi a causa di problemi di sicurezza e un po’ deludente per efficacia clinica). Mylotarg comprendeva una tossina batterica (caliceamicina) coniugata con un anticorpo umanizzato ed era indicato nel trattamento della leucemia mieloide acuta. Negli anni successivi sono stati compiuti notevoli progressi in questo campo, ma le innovazioni tecnologiche nel settore degli anticorpi monoclonali non si sono limitate agli ADC e alla glicoingegnerizzazione. Pensiamo all’evoluzione dell'ingegneria del dominio Fc (frammento cristallizzabile), allo sviluppo di anticorpi bispecifici, alla tecnologia dei frammenti di anticorpo, così come ai continui sforzi per sviluppare anticorpi policlonali ricombinanti.

Finora sono stati approvati due frammenti Fab (frammento che lega l’antigene): abciximab e ranibizumab e la tendenza è lo sviluppo di frammenti leganti l’antigene sempre più piccoli per agevolarne la penetrazione nei tessuti e nei tumori solidi. Tuttavia, i frammenti soffrono di alcuni potenziali svantaggi, tra cui l’emivita breve. Il loro impatto effettivo resta quindi da valutare.

Anche se i preparati di anticorpi policlonali ricombinanti sono in linea di massima più indietro nello sviluppo, diversi sarebbero i vantaggi rispetto agli anticorpi monoclonali, tra cui la possibilità di indirizzare simultaneamente diversi epitopi sugli stessi o su diversi antigeni, evitando così la comparsa di resistenza nel cancro e di agenti infettivi e riducendo le probabilità che la deriva antigenica renda inefficaci gli anticorpi. I tradizionali preparati policlonali derivati dal sangue sono caratterizzati da eterogeneità e variabilità da lotto a lotto, mentre la produzione policlonale a base ricombinante potrebbe superare tali limiti.
Per quel che riguarda le modalità di somministrazione, Walsh osserva che la via parenterale rimane prevalente, anche se, nel periodo di riferimento, è stato approvato un tipo di insulina per via inalatoria. I percorsi di somministrazione non parenterale sono potenzialmente più comodi e sicuri per il paziente, anche se non incidono radicalmente sul corso dei trattamenti a breve e medio termine. Ogni anno vengono somministrate circa 12 miliardi di iniezioni, e sono oltre 20 milioni le infezioni e più di 100 milioni le reazioni avverse dovute a applicazioni non corrette. I tentativi di sviluppare percorsi di somministrazione alternativi per le proteine terapeutiche proseguono e la via orale è considerata particolarmente attraente.

Sembra probabile che le approvazioni dei prossimi anni continueranno ad essere dominate da prodotti a base di anticorpi monoclonali e da molecole di sintesi, con sistemi di espressione e modalità di somministrazione convenzionali – afferma Walsh, ipotizzando gli scenari futuri – Le proiezioni IMS Health indicano che la quota di prodotti a base biologica continuerà ad aumentare in modo graduale (dal 18% nel 2012 al 20% nel 2017), con una crescita dominata dagli anticorpi monoclonali e dalle insuline. Il cancro e le malattie infettive saranno ancora le patologie più interessate dai nuovi farmaci.

Nonostante la crescente accettazione da parte della comunità scientifica e del mercato, il successo commerciale dei biosimilari – scrive l’Autore – non è ancora garantito. La prossima ondata riguarderà marchi di successo di parecchi miliardi di dollari, buona parte dei quali hanno perso o perderanno a breve la copertura brevettuale, specie a partire dal 2015. C’è attesa per gli anticorpi monoclonali biosimilari, (73 erano in fase di sviluppo nel 2012 e 9 hanno raggiunto la fase III), soprattutto dopo la prima approvazione di questo genere in UE. I potenziali risparmi per i sistemi sanitari dovuti a sconti di prezzo per la concorrenza dei biosimilari sarà un forte driver commerciale – aggiunge Walsh – specie in regioni come gli Stati Uniti, che rappresentano circa la metà delle vendite biofarmaceutiche globali, e in cui il costo medio giornaliero di un prodotto biologico è di 45 dollari rispetto ai 2 dollari per i farmaci chimici a piccola molecola.

Considerato che l’approvazione di Glybera segna uno spartiacque per la terapia genica, è improbabile – sostiene l’Autore dello studio – preannunciare una valanga di approvazioni di terapia genica nel breve-medio termine. Resta da vedere se il prezzo di milioni di dollari da pagare per il Glybera sarà sostenibile, data la contrazione dei budget sanitari. Inoltre, non più di una manciata di prodotti di terapia genica sono in fase avanzata (fase III) di sperimentazione clinica. Riguardano il tumore della prostata, l’ischemia miocardica e il melanoma maligno.

Il progresso costante della ricerca e dell'innovazione nel campo dell'ingegneria anticorpale garantisce che i prodotti a base di anticorpi monoclonali rimarranno, anche nel prossimo futuro, la classe biofarmaceutica più importante. Infatti, la grande gamma di innovazioni tecnologiche porterà probabilmente a una competizione elevata. Solo il tempo dirà quali tecnologie saranno alla base dell’ondata futura di prodotti innovativi di maggior successo. L’evoluzione nella progettazione e nello sviluppo di coniugati anticorpo-farmaco ha stimolato un rinnovato interesse in questo settore, con oltre 30 prodotti in fase di sviluppo clinico. Supponendo che le performance cliniche siano soddisfacenti, molti potrebbero penetrare sul mercato, così come alcuni promettenti frammenti di anticorpi.

Nel campo della medicina rigenerativa, diversi prodotti a base di cellule completamente differenziate estratte da tessuti hanno già portato alla commercializzazione di condrociti umani autologhi in coltura combinati con collagene purificato di derivazione suina. Allo stesso modo, diversi tipi di cellule staminali e terapie di derivazione cellulare stanno seguendo un percorso di sviluppo, e almeno sei prodotti stanno raggiungendo la fase III della sperimentazione clinica.

Nel complesso – conclude l’Autore – il periodo di rilevazione è stato testimone di alcune tappe importanti, tra cui l'approvazione del primo anticorpo monoclonale biosimilare, del primo prodotto di terapia genica e del primo farmaco biologico di origine vegetale. Il numero di approvazioni e il valore di mercato rimangono interessanti e l’attuale pipeline assicura al biofarmaceutico l'avanguardia tecnologica e commerciale dell’intero settore farmaceutico.