Scopo della comunicazione è quello di esplicitare i requisiti relativi agli studi di extractables e/o leachables che il richiedente deve condurre prima del deposito di una domanda di AIC. Tale problematica è stata evidenziata dall’Agenzia con la pubblicazione, il 31 gennaio 2024, di una linea guida  relativa alle domande di AIC presentate in accordo alla procedura nazionale. L’assenza o l’inadeguatezza di idonei studi di extractables e/o leachables rappresenta infatti una frequente obiezione sollevata in fase di valutazione tecnica, la cui mancata risoluzione nei tempi assegnati dalla linea guida può portare al diniego della domanda di AIC.  I requisiti delineati in questo documento sono applicabili anche ad eventuali successive variazioni dell'AIC.

In particolare, si ricorda che la linea guida CPMP/QWP/4359/03 (Guideline on plastic immediate packaging materials) richiede, ove applicabile in accordo al Decision Tree riportato nella stessa, di fornire adeguati studi di leachables (migration studies). Tali studi possono essere omessi soltanto se giustificato sulla base dei risultati di studi di extractables (extraction studies) che dimostrino che i livelli eventualmente presenti di leachables nella sostanza attiva/prodotto medicinale siano sicuri dal punto di vista tossicologico.

Gli studi sugli extractables normalmente prevedono l’utilizzo di diversi e idonei metodi di estrazione e diverse metodiche analitiche selezionate in base allo specifico caso in questione. I risultanti livelli dovranno essere poi confrontati rispetto a una soglia accettabile dal punto di vista della sicurezza (Analytical Evaluation Threshold: AET) utilizzando le stesse unità di misura per effettuare un confronto diretto. Normalmente il livello accettabile di partenza da cui calcolare lo specifico AET è assunto come 1,5 µg/die. E’ raccomandato di riportare anche la rispettiva formula di calcolo.

Tutti gli extractables aventi livello superiore all’Analytical Evaluation Threshold devono essere sottoposti a valutazione tossicologica. Ove questa non sia resa disponibile, sarà necessario che i composti identificati al di sopra dell’AET siano stati già sottoposti a studi analitici di ricerca di leachables nel prodotto finito. Gli studi di leachables sono comunque sempre necessari per quei composti il cui esito della valutazione tossicologica sugli extractables non è considerato favorevole.

La valutazione tossicologica per i composti individuati al di sopra dell’AET (che emergano dagli studi di extractables e/o di leachables) potrà, in alternativa ai classici studi di non clinica, essere stata condotta anche utilizzando software di riconosciuta affidabilità, ad esempio Lhasa Nexus Sarah e Lhasa Nexus Derek (nell’ultima versione vigente). Si raccomanda che le predizioni risultanti siano accompagnate da un adeguato risk assessment.

E’ raccomandabile, inoltre, riportare i risultati ottenuti anche sotto forma di tabella riepilogativa indicante nome, CAS number/rappresentazione SMILE, livello riscontrato nello studio di extractables (espresso in mg/die o µg/die sulla base della quantità massima somministrata di prodotto in base al RCP), limite di esposizione (espresso in mg/die o µg/die) e relativo approccio utilizzato (es. PDE, TTC, ecc.).