Per variazione si intende una qualsiasi modifica al dossier registrativo sulla base del quale l’Autorità competente ha rilasciato un’AIC. Le variazioni si classificano come segue:

• variazione minore di tipo IA/IAin: modifica che ha un impatto minimo o nullo sulla qualità, sulla sicurezza e sull'efficacia dei medicinali interessati; tali variazioni possono essere implementate prima della loro presentazione alle autorità competenti e devono essere comunque notificate nei 12 mesi successivi (ad eccezione delle variazioni classificate come IAin, che devono essere notificate immediatamente alle autorità competenti).
• variazione minore di tipo IB: modifica diversa da una variazione minore di tipo IA, da una variazione maggiore di tipo II e da un'estensione di AIC; tali variazioni possono essere implementate dopo 30 giorni dalla presentazione all’autorità competente, se questa non esprime un parere negativo entro tale termine (silenzio/assenso).
• variazione maggiore di tipo II: modifica che non costituisce un'estensione dell’AIC iniziale e che può avere un impatto significativo sulla qualità, sulla sicurezza e sull'efficacia dei medicinali interessati; tali variazioni devono essere valutate dall’autorità competente di uno Stato membro dell’UE e possono essere attuate solo dopo la relativa autorizzazione.

Le variazioni all’AIC sono normate dal Regolamento CE 1234/2008, così come modificato dal successivo Reg. EC/712/2012, valido sia per le procedure decentrate e di mutuo riconoscimento che per le procedure nazionali.

La Commissione Europea ha pubblicato gli Orientamenti del 16.05.2013 riguardanti i particolari delle diverse categorie di variazioni, l'applicazione delle procedure di cui ai capi II, II bis, III e IV del regolamento (CE) n. 1234/2008, nonché la documentazione da presentare conformemente a tali procedure.

Le tempistiche per la valutazione e la conclusione delle diverse categorie di variazioni (presentate anche in forma di grouping o worksharing) sono definite dai citati Regolamenti e descritte in modo dettagliato nelle Best Practice Guides (BPGs) for the Submission and Processing of Variations in the Mutual Recognition Procedure, pubblicate sul sito del CMDh.

Modalità di trasmissione degli stampati ai competenti Uffici di AIFA

I testi proposti dai richiedenti o titolari di AIC e relativi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, al Foglio Illustrativo ed alle Etichette, nell’ambito di un procedimento di rilascio dell’AIC, variazione o rinnovo dell’AIC, devono essere trasmessi ai competenti Uffici dell’AIFA in un formato testo che non contenga collegamenti a siti di natura commerciale o non autorizzati da AIFA.

Qualora tali testi siano elaborati utilizzando siti informativi comunemente consultati e di natura non istituzionale, è responsabilità dei titolari di AIC assicurare che il testo trasmesso sia epurato da ogni possibile fonte di contaminazione informativa.

L’AIFA ha fornito istruzioni operative per i procedimenti autorizzativi relativi alle variazioni a livello nazionale:

• determina AIFA del 25 agosto 2011 relativa alla procedura del “silenzio/assenso” (S/A) per il rilascio del relativo provvedimento amministrativo adottata da AIFA ai sensi del comma 1bis dell’art.35 del Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n.219 e s.m., aggiornata in linea con il  Regolamento CE n° 712/2012 e la nuova “classification guideline” della Commissione Europea:  Chiarimenti sulla presentazione di variazioni all’AIC 
• determina del Direttore Generale dell’AIFA del 7 dicembre 2016 (DG/1496/2016) “Determinazione relativa all’applicazione degli artt. 23 e 24 del Regolamento 1234/2008/CE e s.m.”, pubblicata GU n. 295 del 19/12/2016:  Modalità operative per l’attuazione delle variazioni di Mutuo Riconoscimento/Decentrata (29/12/2016)
• determina AIFA n. 821 del 24/05/2018, “Criteri per l’applicazione delle disposizioni relative allo smaltimento delle scorte dei medicinali ai sensi dell’articolo 1, comma 164 della Legge 4 agosto 2017, n.124”: Aggiornamento modelli delle variazioni tipo I rientranti nell'applicazione della Determina AIFA 25/08/2011 (05/07/2018)
• determina del Direttore Generale dell’AIFA del n.512 del 12/03/2019 “Attuazione del comma 1bis dell’articolo 35 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n.219, in materia di commercializzazione dei farmaci”:  Determinazione AIFA DG/512/2019 - Attuazione del c.1-bis dell’art. 35 del d.lgs 24/04/2006, n. 219, in materia di commercializzazione dei farmaci (16/04/2019)

Tutte le domande di variazione da presentare all’AIFA devono essere inviate tramite il sito del "Servizi on line"  oltre che in originale allegando copia degli estremi di inserimento on-line.

Ogni domanda, corredata dalla documentazione richiesta e dalla ricevuta di pagamento della relativa tariffa (Aggiornamento ISTAT delle tariffe vigenti 29/03/2019), deve essere presentata secondo i modelli europei.

Per estensione dell’AIC si intende una modifica che riguarda i principi attivi (diverso sale, diverso estere, diverso isomero o miscela di isomeri, ecc.), il dosaggio, la forma farmaceutica o la via di somministrazione. Nello specifico:

Modifiche dei principi attivi (qualora le caratteristiche di efficacia/sicurezza non siano significativamente diverse):

• diverso sale, diverso estere;
• diverso isomero, miscela di isomeri o isomero isolato;
• sostituzione di una sostanza biologica attiva con una struttura molecolare leggermente differente (con le eccezioni previste dall’ Annex I del Regolamento Europeo 1234/2008);
• modifica del vettore utilizzato per produrre l'antigene o il materiale di origine, ivi compresa una banca di cellule di fonte differente;
• un nuovo meccanismo legante o di accoppiamento per i radiofarmaci;
• modifica del solvente di estrazione o del rapporto tra medicinale a base di erbe e preparato medicinale a base di erbe.

Modifica relativa al dosaggio, alla forma farmaceutica e alla via di somministrazione:

• modifica della biodisponibilità/farmacocinetica;
• modifica o aggiunta di:
  • dosaggio;
  • forma farmaceutica;
  • via di somministrazione.

Ogni estensione di linea implica comunque il rilascio di una AIC.

L’AIC può essere rinnovata dopo 5 anni dalla prima autorizzazione sulla base di una nuova valutazione del rapporto rischio/beneficio effettuata dall’autorità competente. Il titolare presenta la domanda di rinnovo, almeno 9 mesi prima della scadenza di validità dell’AIC, allegando una versione aggiornata del dossier del medicinale che riguarda i profili di qualità, sicurezza ed efficacia.   
Dopo il rinnovo, l’autorizzazione ha validità illimitata, salvo diversa indicazione dell’autorità competente che può decidere di procedere a un ulteriore rinnovo di durata quinquennale.  
Alla domanda di rinnovo, corredata da marca da bollo, devono essere allegati i seguenti documenti:

• versamento della tariffa per la procedura di rinnovo tramite Sistema POL;
• documentazione prevista dalla CMDh Best Practice Guide on the processing of renewals in the Mutual Recognition and Decentralised Procedures;

Le domande di rinnovo devono essere depositate in formato cartaceo all’AIFA – Ufficio Procedure Post Autorizzative e caricate nel Portale Rinnovi come indicato nella Circolare esplicativa pubblicata sul sito AIFA 20/05/2013.

Qualsiasi AIC di un medicinale decade se non è seguita dall’effettiva commercializzazione sul territorio nazionale entro i tre anni successivi al rilascio. L’autorizzazione decade inoltre quando un medicinale autorizzato e immesso in commercio non è più effettivamente commercializzato per tre anni consecutivi sul territorio nazionale. I dati relativi alle AIC decadute sono pubblicati in Gazzetta Ufficiale a cura dell’AIFA.

In casi eccezionali e per ragioni di salute pubblica, l’AIFA, con provvedimento motivato, può esentare il medicinale dalla decadenza. Tale esenzione è valutata caso per caso per un medicinale che risponda ad almeno uno dei seguenti requisiti:

a) Medicinale per il quale non esiste un fornitore alternativo o un trattamento alternativo, la cui mancanza potrebbe avere un impatto negativo sulla salute pubblica: l’esenzione dalla decadenza ha durata di un anno.

b) Medicinale stoccato in quanto parte di procedure di emergenza: l’esenzione dalla decadenza ha durata di tre anni.

Le richieste di esclusione o esenzione delle AIC per mancata commercializzazione vanno inviate ad AIFA (oggetto: SUNSET CLAUSE) all’indirizzo PEC: sunsetclause@pec.aifa.gov.it.

L'AIFA pubblica periodicamente l'elenco delle AIC decadute e gli avvisi di prossima decadenza.

Le Revoche di AIC su rinuncia (art. 38, comma 9, del D.Lgs 219/2006) riguardano l’intera autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale (qualora il Titolare intenda sopprimere una o più confezioni di un medicinale e non l’intera AIC la procedura specifica è quella della “variazione”). Ai fini del rilascio della determinazione di revoca, il Titolare che intenda rinunciare all’AIC deve inviare all’Ufficio PQ-PhCC una nota scritta, allegando:

• marca da bollo da € 16,00
• copia della comunicazione di pari oggetto inviata al RMS in caso di medicinale registrato con procedura MR/DC

La nota deve essere sottoscritta dal legale rapp.te del Titolare AIC o altro soggetto munito dei poteri di rappresentanza, ovvero da procuratore accreditato presso l’AIFA, indicando i recapiti di posta elettronica (possibilmente PEC) necessari per la notifica del provvedimento e le eventuali richieste di integrazione documentale. Non è possibile richiedere in un’unica comunicazione la revoca di più AIC.

Fermo restando il diritto insindacabile del Titolare AIC di rinunciare ad una propria autorizzazione all’immissione in commercio anche per ragioni commerciali, l’Ufficio PQ-PhCC è tenuto a verificare preliminarmente che la revoca del medicinale in oggetto non determini uno stato di carenza, a fronte della indisponibilità in commercio di eventuali prodotti analoghi. In caso di necessità, l'Agenzia può avviare contatti con il Titolare AIC al fine di valutare la possibilità di adottare iniziative specifiche volte a contenere o gestire situazioni di emergenza.

Conclusa la valutazione tecnica ed amministrativa, l'Agenzia emana una determinazione di revoca dell’AIC che viene notificata al Titolare e trasmessa, per estratto, alla Gazzetta Ufficiale per la pubblicazione, nonché ad altri enti ed istituzioni pubbliche, agli assessorati regionali e provinciali alla sanità e alle associazioni di categoria. L’azienda è tenuta ad indicare nella comunicazione l’eventuale richiesta del termine di smaltimento delle scorte, qualora esistenti. La concessione del termine di smaltimento delle scorte, pari a 180 giorni decorrenti dalla data di pubblicazione del provvedimento in G.U., è espressamente menzionata nella determinazione di revoca su rinuncia. Il termine non è prorogabile, salvo esigenze di salute pubblica.